癌细胞竟然会偷袭T细胞指挥部!科学家找到反制办法

癌细胞竟然会偷袭T细胞指挥部!科学家找到反制办法
2019年04月11日 09:32 新浪科技综合

  来源:奇点网

  2018年8月,我们曾报道华人科学家发现肿瘤能通过外泌体释放PD-L1,猖狂地压制全身免疫系统,造成患者免疫力低下。

  不过,它们猖狂到头了,科学家已经找到对付肿瘤外泌体的办法。

  最近,加州大学旧金山分校的Robert Blelloch教授团队发现,肿瘤分泌的外泌体可能进入肿瘤引流淋巴结?#25512;?#33039;?#26657;?#25233;制免疫细胞。他们还发现,抑制肿瘤外泌体的形成和释放,能消除多种肿瘤对PD-L1抑制剂的耐药性,并让免疫系统形成对该肿瘤的长期免疫记忆,使其充当了肿瘤疫苗。

  此外,该研究还指出,在某些癌症?#26657;?#23558;肿瘤组织中的PD-L1表达水平作为预测免疫治疗效果的标志物,是不准确的,而血液中的PD-L1水平也应当是一个需要考虑的因素。相关研究发表在顶级期刊《细胞》上,论文的第一作者是Mauro Poggio博士和Tianyi Hu博士[1]。

Robert Blelloch教授Robert Blelloch教授

  从论文来看,Robert团队应当是在2018年那篇《自然》论文发表之前,就独立发现了肿瘤通过外泌体释放PD-L1压制全身免疫系统的现象,所以这篇文章将从发现之初开始?#36130;稹?/p>

  PD-(L)1抑制剂开启了癌症免疫治疗的新时代,但是其局限也同样为大家所熟知,那就是?#25381;?#19968;小部分人(10%-30%)能从该疗法中获益[2]。为了解决这个问题,在进行免疫治疗前,人们通常会先对患者肿瘤组织的PD-L1表达水平进行检测,以便找出可能对免疫治疗获益的患者。

  从原理上看,这个办法是行得通的,癌细胞利用PD-L1蛋白抑制免疫系统,那么PD-L1表达水平更高的肿瘤也应该更能响应免疫治疗,这在很多临床研究中也得到了证实。

  不过,Robert团队在研究前列腺癌时,却发现了令人捉摸不透的现象。研究人员对癌细胞PD-L1的转录水平?#20599;?#30333;水平进行检测发现,前列腺癌细胞PD-L1的mRNA水平足足是黑色素瘤细胞的15倍,经过一系列对mRNA翻译率的检测,研究者认为,相比黑色素瘤细胞,前列腺癌细胞应当是生产了更多的PD-L1蛋白的。

  可奇怪的是,这两种癌细胞表面的PD-L1蛋白水平却是相当的。更奇怪的是,黑色素瘤能很好地响应PD-L1抑制剂,而前列腺癌却不行[3]。

前列腺癌细胞的PD-L1mRNA的水平要高得多前列腺癌细胞的PD-L1mRNA的水平要高得多

  Robert团队开始寻找前列腺癌细胞生产的巨量PD-L1蛋白的去处。 既然蛋白已经产生了,那它肯定不可能凭空消失。他们先是检测了细胞内的蛋白?#21040;?#31995;统,并?#25381;?#21457;现PD-L1被?#21040;?#30340;线索。

  那这些PD-L1蛋白到底去哪儿了呢?#32771;?#19981;在细胞内,?#32622;挥?#34987;?#21040;猓?#37027;只能是被分泌到细胞外了。

  于是,研究人员检测了前列腺癌细胞的胞外囊泡,终于找到了消失的PD-L1蛋白的踪迹。并且发现,这些PD-L1蛋白都是通过外泌体被释放的(外泌体是胞外囊泡的一种)。

前列腺癌细胞释放含PD-L1蛋白的外泌体前列腺癌细胞释放含PD-L1蛋白的外泌体

  肿瘤细胞通过外泌体释放PD-L1,自然不是为了干好事。

  研究人员发现,这些外泌体中的PD-L1蛋白,在体外能够抑制T细胞的活化。他们在小鼠中也发现,这些外泌体在肿瘤引流淋巴结,这个免疫细胞阻击肿瘤细胞转移的前沿阵地,抑制T细胞的活化和增?#24120;?#25512;动肿瘤的进展。此外,脾脏中的免疫细胞也受到了影响。

  发现了问题,就可能找到解决问题的办法。既然含PD-L1的外泌体对肿瘤的进?#24618;?#20851;重要,那么外泌体?#37096;?#33021;是其弱点。

  外泌体的产生需要很多蛋白的帮助,包括一个叫NSMASE2的酶,负责的外泌体生成,和一个叫RAB27A的酶,参与外泌体的分泌过程[4,5]。

  研究人员通过CRISPR技术,将前列腺癌细胞的NSMASE2、RAB27A或者PD-L1基因分别敲除,检测发现,这些癌细胞的增殖能力都?#25381;?#21463;到影响,只是PD-L1或者外泌体被消除了。

  将这些癌细胞注射到模型小鼠?#26657;?#20197;正常的前列腺癌细胞作为对照。检测发现,对照组小鼠出现了明显的肿瘤生长。而PD-L1缺失或者不能分泌外泌体的癌细胞,并不能在小鼠?#34892;?#25104;肿瘤,并?#39029;?#26399;生存率远强于对照组。

  以上实验?#24471;鰨?#22806;泌体对前列腺癌的发展是至关重要的,而之前发现的前列腺癌对PD-L1抑制剂的抗性,可能可以通过抑制外泌体来解决。

敲除外泌体能抑制前列腺癌的发展敲除外泌体能抑制前列腺癌的发展

  不仅如此,当对这些曾经接种过缺陷癌细胞的小鼠,再注射正常癌细胞时,发?#21046;?#20063;不能在小鼠体内形成肿瘤了,小鼠形成了全身性的免疫记忆,这些失去外泌体的癌细胞充当了肿瘤疫苗!

  而这个发现的意义不止局限于前列腺癌,之前的研究发现,结直肠癌只能对PD-L1抑制剂有部分响应,研究人员推测外泌体在其中发挥了抗药作用。

  于是,他们将癌细胞的外泌体分泌能力消除后,再用PD-L1抑制剂进行治疗,发现明显提升了用PD-L1抑制剂治疗的效果,部分解除了肿瘤的耐药性。当然,在结直肠癌?#26657;?#25970;除外泌体的作用不如前列腺癌好。

  消除肿瘤细胞的外泌体,能增强PD-L1抑制剂的治疗效果

  这项研究在多种肿瘤中证明,肿瘤会释放外泌体压制全身的免疫系统,促进肿瘤的进展,印证了之前的研究,并将指导人们继续探索其他类?#20599;?#32959;瘤,是否也能通过外泌体的释放来压制免疫系统。

  并且,他们还找到了克制肿瘤分泌外泌体能力的靶点,证实抑制该靶点可以抑制外泌体的形成,克服PD-L1抑制剂的耐药性,并?#19968;?#26377;助于机体形成肿瘤免疫记忆,这为提升免疫治疗效果开辟了新的道路。

  此外,这个研究还指出,目前通过检测肿瘤组织PD-L1蛋白水平的方法,并不能作为准确的免疫治疗标志物,还需要考虑血液外泌体中PD-L1的水平,至少在前列腺癌中是这样。、

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